Immuntherapie

Immuntherapie bei Bauchspeicheldrüsenkrebs – Stand Ende 2022

Ziel der Immuntherapie gegen Pankreaskarzinom (PaKa) ist, die Krebszellen für die körpereigenen Immunabwehrzellen als „fremd“ erkennbar zu machen und durch aktivierte „Killerzellen“ des Immunsystems aufzulösen und in Kombination mit Operation und/oder Chemotherapie den ganzen Krebstumor zu entfernen (s. Abb.).

Allerdings ist der Bauchspeicheldrüsenkrebs gegen Immuntherapie wenig empfindlich. Die geringe Empfindlichkeit des PaKa auf Abwehrzellen des menschlichen Immunsystems hat vor allem zwei Gründe:

Erstens: Krebszellen der Bauchspeicheldrüse haben eine geringe Erkennbarkeit als Fremdzelle (Antigenität), d. h. an der Zelloberfläche der Krebszelle finden sich nur wenige Stellen (Rezeptoren), die die Krebszelle als Fremdgewebe für körpereigene Abwehrzellen erkennbar macht.

Zweitens: Der Tumor hat eine besondere Zusammensetzung: Er besteht nur zu ca. 10 % aus Krebszellen; ca. 40 % sind extrazelluläres Matrixgewebe (Bindegewebskomponenten wie Collagen, Fibronectin, Hyaluronsäure, etc.; ca. 16% sind Fibroplasten (CAFs) (Bindegewebszellen mit Hilfseigenschaften für die Karzinomzellen) und ca. 12 % sind andere Zellen: Leukozyten, karzinomassoziierte Makrophagen (TAMs), inaktive T-Zellen, pankreatische Stellatzellen, myeloid-derived Suppressorzellen (MDSCs), die alle zum Tumorzellwachstum beitragen. Ca. 10 – 15 % machen Blutgefäße aus.
Diese extrazelluläre Matrix ist ein Schutzwall, der die Krebszellen umgibt und der durch Immunzellen und Medikamente schwer zu durchbrechen ist, aber bei radikal operablen, nicht metastasierten Krebstumoren auch in Kombination mit Immun- und Chemotherapie vollständig entfernt werden kann.

Die geringe Erkennbarkeit der Krebszellen als „fremd“ (Antigenität) wird unterstützt durch die geringere Zahl von Krebszellmutationen, die zur Produktion veränderter Proteine an der Krebszelloberfläche führt und so als Fremdeiweiß, als Signalproteine für Abwehrzellen erkennbar macht („foreign antigens“). Die Pankreaskarzinomzellen entgehen der Immunüberwachung des menschlichen Abwehrsystems nicht nur durch geringere immunologische Erkennbarkeit, sondern auch durch immunsupprimierende Proteine und Helfer-Zellen in der Nachbarschaft der Karzinomzellen sowie durch Botenstoffe, die das Krebswachstum fördern.

Derzeit – April 2020 – muss man feststellen, dass es noch keine gesicherten, evidenzbasierten Ergebnisse für eine positive Wirkung der alleinigen Immuntherapie bei Pankreaskarzinom gibt. Die Studien mit Immuntherapie und Chemotherapie sind Phase I-Ergebnisse, bei Patienten mit fortgeschrittenem, metastasiertem Karzinom also vorläufig. Es fehlen Ergebnisse von prospektiven, kontrollierten Studien.

Neueste Immuntherapieprinzipien gegen Krebswachstum der Bauchspeicheldrüse:

Aktivierte T-Zellen sind die Schlüsselzellen der Immunabwehr von Krebszellen; sie sind Regulatoren der Immunprozesse gegen den Krebstumor.

+ Immun-Checkpoint-Blockade:

Cytotoxic T-Lymphozyten-assoziiertes Antigen 4 (CTLA-4) ist ein hemmender Rezeptor an der Oberfläche aktivierter Lymphozyten. Blockade dieses Rezeptors erhöht die Tumorabwehr. Ipilimumab ist ein humaner, monoklonaler Antikörper, welcher den Oberflächenrezeptor an CT4- und CT8-positiven T-Zellen blockiert und damit eine Immunantwort gegen Karzinomzellen in Gang setzen kann. Ipilimumab wurde in den USA und in Europa 2011 für die Behandlung zugelassen. Vorstudien ergaben jedoch keine effektive Wirkung bei weit fortgeschrittenen Pankreaskarzinomträgern.

Ein zweiter Checkpoint ist das „Programmed cell death protein“ (PD-1), welches an Effektor-T-Zellen, regulatorischen T-Zellen und B-Zellen, sowie natürlichen Killerzellen (NK-Zellen) auftritt und mit den Liganden von PD-1 reagiert. Der Ligand PD-L1 wird auf den Krebszellen exprimiert. PD-1 monoklonaler Antikörper, wie Pembrolizumab und Nivolumab ist als Checkpoint-Hemmer bei soliden Tumoren, wie Melanom, Lungenkarzinom, Urotelkarzinom und Nierenkarzinom als wirksam eingesetzt worden und in klinischen Studien in Anwendung. Monoklonale Antikörper, die PD-1 und CTLA-4 blockieren, bewirken Tumorschrumpfung in experimentellen Mausmodellen. Der Einsatz bei Patienten mit weit fortgeschrittenem Pankreaskarzinom ist bisher wenig erfolgreich gewesen. Bei der kleinen Gruppe von PaKa mit „microsatellite instability“ (Mikrosatelliteninstabilität) ist die Checkpoint- Therapie allerdings sehr erfolgreich.

+ Therapie mit Vakzinen aus Krebszellen:

Verschiedene Krebsantigene, wie das CEA (karzinoembryogenes Antigen), Mucin 1 (MUC1) und das Protein des mutierten K-Ras sind experimentell getestet worden. GVAX ist ein Medikament von ganzen Tumorzellen, die durch Bestrahlung und molekulare Manipulation verändert wurden und proinflammatorische Botenstoffe (Zytokine) freisetzen, sowie auch den Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktor (GM-CSF) bilden und damit die T-Zellen zur Abwehr aktivieren und den Tumor im Wachstum behindern. Eine Phase 2-Studie mit GVAX in Kombination mit Chemotherapie und Bestrahlung zeigte keine verbesserten Überlebenszeiten bei Patienten mit fortgeschrittenem PaKa. Im Rahmen einer adjuvanten Studie, d. h. nach operativer Entfernung des Pankreastumors, kommt es in der Kombination zu einem verlangsamten Wachstum des Tumorrezidivs.

+ Therapie mit aktivierten Dendritenzellen:

Dendritische Zellen sind durch ihre Eigenschaft der Antigenerkennung und Präsentation gegen Karzinomzellen aktivierbar. Bisher ist bei PaKa eine Therapie mit extrakorporal aktivierten Dendritenzellen, die die Tumorabwehr nach Reinfusion oder subkutaner Injektion am Patienten signifikant verbessern, durch klinische Studienergebnisse nicht belegt. Wenn im Tumorgewebe von Patienten mit operablen PaKa CD8 + tumorinfiltrierende Lymphozyten (TILs) und CD4 + TILs + Dendritische Zellen auftreten, ist ein längeres Überleben der Patienten beobachtet worden (Pancreas 2004).

Eine wirksame Immuntherapie des PaKa erfordert beim Menschen eine gleichzeitige Überwindung vieler Barrieren, die der Krebstumor zur Immunabwehr um sich aufrechterhält. Die neue Antitumortherapie bei PaKA beruht daher auf gleichzeitiger oder nacheinander folgender Anwendung von kombinierten, medikamentösen Therapieprinzipien Immuntherapie + Chemotherapie + Operation. Positive Studienergebnisse liegen noch nicht vor.

+ Laufende klinische Studien zur Immuntherapie bei PaKa-Patienten

(Stand März 2018, Ann Gastroenterol Surg 2018, unvollständig):
1. GVAX+Koloniestimulierenden Faktor 1 Rezeptor (CSF-1R) Antikörper +Anti-PD1 - Phase I (NCT03153410)
2. Anti-PD-L1 +CSF-1R (Pexidartinib) - Phase I (NCT02777710)
3. CXCR-4 Antagonist (Chemokin-Ligand der Tumorfibroplasten) - Phase I (NCT03277209)
4. CD 40 Agonist (Aktivator von Antigen-präsentierenden Zellen) + Nab-Paclitaxel + Gemcitabine - Phase I (NCT02588443)

(Stand Mai 2019, Gastroenterology 2019, unvollständig):
1. Strahlentherapie plus Immuntherapie
     - PD-1, CTLA-4, Strahlentherapie (NCT02639026)
     - Cyclophosphamide, PD-1, GVAX, Strahlentherapie (NCT02648282;NCT0316379)

2. Vakzine plus Immuncheckpoint-Blocker
     - PD-1, Strahlentherapie (NCT03245541)
     - CRS-207, PD-1, CTLA-4, GVAX (NCT03190265)
     - Cyclophosphamide, GVAX, PD-1 (NCT02451982)
     - Cyclophosphamide, GVAX, PD-1, CSF1R (NCT03153410)
     - Cyclophosphamide, GVAX, CRS-207, PD-1, IDO (NCT03006302)

3. Chemotherapie plus Immunagonisten und –antagonisten
     - Chemotherapie, CD40 Agonist, anti-PD-1 (NCT03214250)

4. Myolid-Inhibitoren plus Immuntherapie
     - PDL1, CFS1R (NCT02777710)
     - PD-1, CFS1R (NCT02526017)
     - Cyclophosphamide, GVAX, PD-1, CSF1R (NCT03153410)
     - NabPaclitaxel, Gemcitabine, BTK (NCT02436668)
     - NabPaclitaxel, Gemcitabine, CCR2/5, PD-1 (NCT03496662)

Derzeit – Januar 2020 – muss man feststellen, dass es noch keine gesicherten, evidenzbasierten Ergebnisse für eine positive Wirkung der alleinigen Immuntherapie bei Pankreaskarzinom gibt. Die Studien mit Immuntherapie und Chemotherapie sind Phase I-Ergebnisse, bei Patienten mit fortgeschrittenem, metastasiertem Karzinom also vorläufig. Es fehlen Ergebnisse von prospektiven, kontrollierten Studien.

Immuntherapie im Tierexperiment:
Viele immuntherapeutische Substanzen haben im Tierexperiment (meistens Mausmodelle) sehr ermutigende Erfolge der Schrumpfung oder gar Auflösung des Pankreaskrebstumors gebracht. Die Kombination von Gemcitabine mit koloniestimulierendem Faktor 1- Rezeptor (CSF-1 Rezeptor) und Blockade der Checkpoint-Substanzen mit Anti-PD1 und Anti-CTLA-4 bewirkt im Mausmodell in 30 % eine komplette Heilung vom Tumor und in 85 % eine Tumorverkleinerung (Ergebnis im Mausmodell; Cancer Research 2014).